DORIPENEM

Historia

El Doripenem representa el carbapenémico más reciente, su uso se autoriza en el año 2009.

Definición

El monohidrato de doripenem (DOR) es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con actividad sobre microorganismos aerobios grampositivos, gramnegativos y anaerobios.

Mecanismo de acción

Los efectos bactericidas de este fármaco se atribuyen a la inhibición de un grupo de enzimas bacterianas denominadas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), las cuales forman parte de los mecanismos de biosíntesis de la pared celular de estos microorganismos.

La afinidad de este fármaco para las distintas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), varía en función de cada bacteria. En modelos in vitro, se estableció que la concentración inhibitoria mínima (CIM) para Steptococcus anginosus, Acinetobacter baumannii, enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa es < 0.12 μg/ml, < 1 μg/ml, < 0.5 μg/ml y < 2 μg/ml, en orden respectivo.

En relación con otros antibióticos, presenta una actividad destacada contra microorganismos grampositivos, como estafilococos, Enterococcus faecalis y estreptococos del grupo viridans. Por otra parte, se observan pequeñas diferencias entre los 4 carbapenémicos estudiados en cuanto a la actividad sobre Streptococcus pneumoniae.

De acuerdo con los resultados obtenidos en experiencias in vitro, se verificaron efectos similares del doripenem y el meropenem sobre los gérmenes de los géneros Enterobacter y Citrobacter, así como sobre Proteus mirabilis

Espectro de acción

Mecanismo de resistencia

Entre estos mecanismos de resistencia encontramos la inactivación del principio activo por enzimas que hidrolizan a los derivados del carbapenem, las PBPs mutantes o adquiridas, la reducción de la permeabilidad de la membrana externa y la expulsión activa.

El doripenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de betalactamasas, incluidas las penicilinasas y cefalosporinasas producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, con la excepción de algunas betalactamasas que hidrolizan a los derivados del carbapenem relativamente raras. Las especies resistentes a otros derivados del carbapenem generalmente desarrollan co-resistencia al doripenem.

Los estafilococos resistentes a meticilina siempre deben ser considerados como resistentes a doripenem. Análogamente a lo que ocurre con otros antibióticos, entre ellos los derivados del carbapenem, se ha demostrado que el doripenem selecciona las cepas de bacterias resistentes.
Indicaciones
Doripenem es un antibiótico de tipo carbapenem que está indicado como agente único para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles:

 Neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada con el respirador.
 Neumonía nosocomial en pte no ventilados o con ventilación instaurada recientemente.
 Infecciones intraabdominales complicadas.
 Infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis y bacteriemias.

Farmacocinética

En el caso de los ancianos, como probable consecuencia del deterioro de la función renal asociado con el envejecimiento. No se requiere la administración conjunta de un inhibidor enzimático para alcanzar eficacia terapéutica.

La vida media de eliminación del es de 1 hora y presenta una unión a proteínas plasmáticas del 5.4% a 15.2%, este medicamento se transforma en un metabolito inactivo por acción de la dehidropeptidasa renal tipo 1. Y puede prolongarse en los individuos con deterioro de la función renal. Se excreta en gran parte inalterado en la orina, por filtración, secreción tubular activa y metabolismo. No se metaboliza a nivel hepático, por lo que no se espera que su farmacocinética se vea afectada en caso de insuficiencia hepática.

Farmacodinamia

Presentación

DORIBAX: se suministra como un solo tipo de uso 1 viales de vidrio transparentes que contienen 250 mg o 500 mg (en base anhidra) de polvo doripenem estéril.Los viales están empaquetados individualmente y en cajas que contienen 10 viales.
 500 mg / vial, vial único
 500 mg / vial, 10 viales / cartón
 250 mg / vial, vial único
 250 mg / vial, 10 viales / cartón

Dosis

Dosis en insuficiencia renal

En presencia de disfunción renal o hepática se aconseja modificar la posología según este esquema

La duración del tratamiento varía en función del foco infeccioso, de la gravedad y de la repuesta clínica y microbiológica de 5-14 días.

Interacciones farmacologías

Contraindicaciones

Nunca debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad a doripenem o a otros medicamentos del grupo carbapenem.
Hipersensibilidad grave en pacientes que han presentado reacciones anafilácticas a los beta-lactámicos como penicilinas o cefalosporinas.

Reacciones adversas

Reacciones adversas al medicamento identificadas durante los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización de Doribax.

Infecciones e infestaciones

• Candidiasis oral
• Micosis vulvar

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

• Trombocitopenia
• Neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico

• Reacciones de hipersensibilidad
• Anafilaxia

Trastornos del sistema nervioso

• Cefalea
• Convulsiones (poco frecuentes)

Trastornos vasculares

• Flebitis

Trastornos gastrointestinales

• Náuseas
• Diarrea
• Vomito
• Colitis por C. Difficile (poco frecuente)

Trastornos hepatobiliares

• Aumento de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• Prurito,
• Exantema
• Necrólisis epidérmica tóxica,
• Síndrome de Stevens-Johnson

La prevalencia de las reacciones por hipersensibilidad oscila entre el 1% y el 5%, y se recomienda evitar su administración en sujetos con antecedentes de anafilaxia o urticaria vinculados con los antibióticos beta-lactámicos. Entre los efectos adversos neurológicos se mencionan la cefalea y el insomnio

IMEPENEM

Historia

Considerados como los antibióticos de mayor espectro antibacteriano, los carbapenems se desarrollaron inicialmente para tratar microorganismos Gram-negativos productores de β- lactamasas y resistentes a penicilinas.

La obtención de la tienamicina, sustancia producida por Streptomyces cattleya, ha abierto la puertas para el desarrollo de los carbapenems. Inicialmente, debido a su inestabilidad química, se produjo un derivado estable el N-formimidoiltienamicida o imipinem, que administrado junto a la cilastatina fue el primer carbapenem disponible.

El anillo carbapenem es un azobiciclo formado por la condensación de un anillo β-lactámico y otro pirrolidínico de 5 miembros e insaturado. Posee en posición 1 un átomo de carbono (carba) y un enlace no saturado entre 2 y 3 (em). Todos tienen en posición 6 un grupo hidroxietilo en configuración trans que protege al anillo β-lactámico de muchas serino-β-lactamasas y en posición 3 un radical carboxilo, importante para que el anillo pirrolidínico active al β-lactámico 26.
Los distintos carbapenems que han ido apareciendo son fruto de sustituciones en 1 y 2, de manera que se han creado principalmente y se hallan disponibles, cuatro miembros de este grupo antibiótico:
- Imipenem aprobado por la E.M.E.A., (European Medicines Agency, Agencia Europea del Medicamento) en 1985, en este año es utilizado en humanos.
- Meropenem E.M.E.A. 1994.
- Ertapenem E.M.E.A. 2001.
- Doripenem, certificado en julio de 2008 por la E.M.E.A.

Definición

El imipenem es un antibiótico betalactámico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Es el primer miembro de la familia de los antibióticos carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por la bacteria Streptomyces cattleya. El imipenem interfiere con la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas. Debe ser administrada por vía intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal

Mecanismo de acción

Al pertenecer al grupo de los carbapenemes, imipenen cuenta con las mismas propiedades farmacológicas del grupo farmacológico, que corresponden a un tipo de antibióticos que presentan el mayor espectro de actividad conocida. Son muy estables

frente a la mayoría de las β lactamasas y son bactericidas de acción rápida. Debido a sus características estructurales y moleculares atraviesan fácilmente las paredes bacterianas de los microorganismos, para inhibir la acción de las PBP

Espectro de acción

Mecanismo de resistencia El imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, estas son producidas por algunos bacilos gram negativos cuando existe la presencia de antibióticos betalactámicos y son capaces de hidrolizar una gran cantidad de agentes betalactámicos, el imipenem no es típicamente hidrolizado, pero han existido casos de resistencia a este tipo de tratamiento, por este motivo es que el imipenem no debe ser combinado con otros betalactámicos sino que se aconseja una terapia combinada con un aminoglucósido

El imipenem podría ser eliminado activamente desde la célula mediante una bomba de flujo, ademas puede existir una reducción de la afinidad de las PBP por imipenem, las especies resistentes a otros carbapenemes generalmente expresan resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada basada en la diana entre el imipenem y agentes de las clases de las quinolonas, los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas

Indicaciones
El IMIPENEM está indicado para el tratamiento en adultos y niños de las siguientes infecciones causadas por una o varias bacterias sensibles a imipenem:
• Infecciones de las vías respiratorias, incluyendo la neumonía y la bronquitis como la exacerbación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.
• Infecciones intra-abdominales como la apendicitis aguda gangrenosa o perforada y la apendicitis con peritonitis , causadas por estreptococos del Grupo D, incluyendo Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans grupo, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; especies de Bacteroides, incluyendo B. fragilis, B. distasonis, B. intermedius; especies de Fusobacterium y especies Peptostreptococcus.
• Infecciones de la piel y anexos, incluyendo abscesos, celulitis, úlceras infectadas de la piel e infecciones de heridas causadas por Staphylococcus aureus incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus del grupo D incluidos Enterococcus faecalis, Acinetobacter spp incluyendo A. calcoaceticus; especies de Citrobacter, Escherichia coli , Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; y especies de Bacteroides incluyendo B. fragilis.
• Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis posparto causadas por estreptococos del Grupo D incluyendo Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides intermedius y especies Peptostreptococcus.
Imipenem/cilastatina está indicado para el tratamiento intravenoso de las siguientes infecciones en niños ≥ 1 año de edad:
 Infecciones de vías respiratorias inferiores
 Neumonías, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial
 Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística
19
 Infecciones complicadas del tracto urinario
 Infecciones complicadas intraabdominales
 Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones postparto.
 Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos  Meningitis  Septicemia
 Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a, o que se sospeche que esté asociada a alguna de las infecciones citadas anteriormente
 Pacientes neutropénicos con fiebre, cuando se sospeche que pueda ser debida una infección bacteriana.
Las indicaciones para el uso de Imipenem en pacientes <1 año son las mismas que para los niños mayores de un año, salvo que en este caso no están autorizado (E: off-label). (Nota: la FDA apueba el uso de imipenem en niños <1 año).
En todos los casos, el uso de imipenem por vía intramuscular se considera uso fuera de ficha técnica (E= off-label), aunque existe bibliografía que avala su uso en esas condiciones. El uso de imipenem/cilastatina no está recomendado para el tratamiento de la meningitis

Farmacocinética

Imipenem no es significativamente absorbido tras su administración oral. Después de la administración i.v. de 500 mg se observaron niveles plasmáticos máximos de unos 36 μg/ml. Las dosis múltiples no tienen efecto sobre la farmacocinética de imipenem ni de cilastatina y no se observa acumulación de Imipenem/Cilastatina

Distribución

Alrededor de un 20% de imipenem se une con las proteínas plasmáticas y aproximadamente el 40% de cilastatina. El volumen de distribución es aproximadamente 10 1 para ambos medicamentos.

Metabolismo

Imipenem es metabolizado por la dehidropeptidasa I al metabolito inactivo de anillo abierto, principalmente en los túbulos proximales renales, dando lugar a concentraciones urinarias relativamente bajas de imipenem. El metabolismo sistémico de imipenem supone alrededor del 30%. Cilastatina, inhibidor de esta enzima, impide eficazmente el metabolismo renal de imipenem proporcionando concentraciones urinarias de imipenem superiores. Cilastatina se metaboliza parcialmente a N-acetil-cilastatina en los riñones.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de imipenem es 225 ml/min y el de cilastatina alrededor de 200 ml/min. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios La administración concomitante da lugar a la disminución del aclaramiento plasmático de imipenem hasta alrededor de 195 ml/min y al aumento del aclaramiento renal, de la recuperación urinaria y de las concentraciones urinarias. No modifica el aclaramiento plasmático de cilastatina. La semivida de eliminación es de alrededor de 1 hora tanto para imipenem como para cilastatina. Aproximadamente 70% de la dosis de imipenem administrada se elimina intacta en la orina, así como aproximadamente 70-80 % de la dosis de cilastatina.

Grupos de pacientes especiales ancianos

En ancianos voluntarios sanos (de 65 a 75 años de edad, con función renal normal para su edad), los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina administrados intravenosamente durante 20 minutos son consistentes con los esperados en pacientes con ligero deterioro renal por lo cual no se considera necesario modificar la dosificación.

 Pacientes con disfunción renal: En sujetos con disfunción renal el aclaramiento plasmático de imipenem se reduce de aproximadamente el 40% si la disfunción es moderada; al 70% si disfunción renal es grave. Adicionalmente, la semivida media de eliminación se incrementa aproximadamente a 2,5 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 3,4 horas. El aclaramiento de cilastatina disminuye aproximadamente de 50% en sujetos con disfunción renal moderada renal a 80% en pacientes con disfunción renal grave. Adicionalmente, la semivida de eliminación aumenta hasta aproximadamente 4 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 12 horas. Durante la hemodialisis se observa un aclaramiento mayor de imipenem y cilastatina.

 Niños: El volumen de distribución de imipenem y cilastatina en niños es ligeramente superior que en adultos. La semivida de eliminación de imipenem es alrededor de 1 h y la de cilastaina de unos 40 min. 50-70% de la dosis de Imipenem/Cilastatina administrada se excreta en la orina.
Farmacodinamia

Cilastatina es un inhibidor reversible y competitivo de la deshidropeptidasa-1 (DHP-1), una enzima que se encuentra las células tubulares proximales de los riñones, que rompe imipenem a metabolitos inactivos. Al inhibir esta enzima, cilastatina impide el metabolismo de imipenem. Además, cilastatina inhibe competitivamente la secreción tubular activa del antibiótico. Ambas acciones resultan en el aumento de las concentraciones urinarias de imipenem. Cilastatina no tiene actividad antimicrobiana, ni interfiere con las acciones de imipenem

Presentación

Imipedem mas cilastatina sódica (tienam) monovial liofilizado 250 y 500 mg

Dosis

Las dosis están basadas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal >70 kg.Infusión intravenosa: Dosificación en adultos con función renal normalLa dosificación diaria total se debe basar en el tipo o la severidad de la infección, y se debe administrar en varias dosis iguales, y se ha de considerar el grado de sensibilidad del germen o gérmenes, la función renal y el peso corporal del paciente.

Las dosis están basadas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal >70 kg.Infusión intravenosa

La mayoría de las infecciones responden a una dosificación diaria de 1-2 g los cuales se distribyen en tres o cuatro dosis al día. En infecciones moderadas también se puede emplear una dosificación de 1 g dos veces al día.
En infecciones por gérmenes menos sensibles se puede aumentar la dosificación hasta un máximo de 4 g/día o de 50 mg/kg/día.
Cada dosis de hasta 500 mg se debe administrar por infusión intravenosa en el transcurso de 20 a 30 minutos. Cuando se administra una dosis mayor a 500 mg se infunde alrededor de 40 a 60 minutos. La disminución en función del peso corporal es especialmente importante en los pacientes que pesan mucho menos de 70 kg y/o tienen insuficiencia renal moderada o severa.

NIÑOS > 40 kg: La misma dosificación que en los adultos 36.
NIÑOS LACTANTES < 40 kg: 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debe ser mayor de 2 g.
Dosis en insuficiencia renal

ADULTOS

Cuando se emplean dosis de 500mg en los pacientes con depuración de creatinina de 6 a 20 mL/min/1.73 m2 puede aumentar el riesgo de convulsiones.
Interacciones farmacologías

 La mezcla con aminoglucósido puede provocar una inactivación mutua.
 Administración Intravenosa junto con Haloperidol provoca caída de tensión arterial.
 Riesgo de colvusiones mezclado con ganciclovir y valganciclovir.
 Puede potenciar el efecto de anticoagulantes orales como la warfarina (vigilar INR).
 Es incompatible con diluyentes que contengan lactato.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto
Reacciones adversas
Son bien tolerados, excepto en altas dosis

ERTAPENEM

Historia

En los últimos veinte años han ido apareciendo varias generaciones de carbapenémicos. A lo largo de su historia, los carbapenémicos han tratado de mejorar tanto los aspectos relacionados con la actividad intrínseca como los farmacológicos, tratando sobre todo de aumentar su vida media, y han mejorado los aspectos de adversidad que algunos de ellos presentaban y que propiciaron la utilización conjunta de imipenem con cilastatina, un inhibidor de la dehidropeptidasa 6.
Junto con el imipenem han ido apareciendo otros carbapenémicos para su utilización clínica, como es el meropenem y más reciente el ertapenem, carbapenémico con un perfil farmacológico distinto al de meropenem por su vida más prolongada, que permite una dosis diaria.
El ertapenem fue aprobado en 2002 por la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y actualmente están autorizadas las indicaciones siguientes: – Infecciones intraabdominales. – Neumonía adquirida en la comunidad. – Infecciones ginecológicas agudas. – Infecciones del pie del diabético que afectan a la piel y los tejidos.

En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) también ha aprobado el ertapenem para otras indicaciones como las infecciones urinarias complicadas, y en la profilaxis de la infección en cirugía colorrectal.

Definición

Antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenémicos diseñado para administración exclusivamente parenteral. Tiene un amplio espectro antimicrobiano frente a bacterias gramnegativas y grampositivas tanto aerobias como anaerobias, No es activo frente a S. aureus resistente a meticilina, Enterococcus spp resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores como S. maltophilia y Acinetobacter spp por lo que no es apropiado para infecciones graves de adquisición nosocomial donde puedan participar estos microorganismos. Tiene una vida media elevada que le permite su administración en una sola dosis diaria en adultos y adolescentes (≥ 13 años)

Mecanismo de acción

El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos.
Comparte el mismo mecanismo de acción que las penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs).
Al contrario que otros ß-lactámicos, el ertapenem no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas

Espectro de acción

Mecanismo de resistencia

La resistencia a bacilos Gram negativos se relaciona a la combinación de menor acumulación del fármaco en el sitio de acción más hidrólisis en el espacio periplásmico por b-lactamasas. Aunque existe el potencial riesgo de resistencia cruzada con imipenem y meropenem, estudios in vitro y resultados de estudios de vigilancia indican que la resistencia cruzada no es completa. En particular, la resistencia de ertapenem para bacilos Gram negativos es inhabitual y la perspectiva histórica aportada por los otros carbapenems sugiere que es poco probable el aumento de la resistencia.
Como enfoques de prevención de aparición de resistencia, ertapenem puede usarse por corto tiempo dentro del hospital, seguido de cambio a antimicrobianos orales apropiados o continuar con tratamiento domiciliario dadas las ventajas de dosificación una vez al día y la opción de uso intramuscular.
Indicaciones
Según la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y la FDA se utiliza para el tratamiento de adultos y niños con infecciones moderadas a severas como10, 11:
 Infecciones intraabdominales complicadas: Cuando son producidad por escherichia coli, clostridium, eubacterium lentum clostridioforme, especies de peptostreptococcus, bacteroides fragilis, bacteroides ovatus distasonis, bacteroides, bacteroides thetaiotaomicron, o uniformis bacteroides.

 Neumonia adquirida en la comunidad: Causada por streptococcus pneumoniae, incluyendo casos con bacteremia concurrente, haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.
 Infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas, incluyendo pie diabético sin osteomielitis: En infecciones por staphylococcus aureus, streptococcus agalactiae, streptococcus pyogenes, escherichia coli, klebsiella pneumoniae, proteus mirabilis, bacteroides fragilis, especies peptostreptococcus, porphyromonas asaccharolytica, o bivia prevotella.
 Infecciones del tracto urinario incluyendo pielonefritis: En pielonefritis por escherichia coli, bacteremia concurrente, o Klebsiella pneumoniae.
 Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis post-parto, aborto séptico e infecciones ginecológicas post-quirúrgicas: En infecciones por streptococcus agalactiae, escherichia coli, bacteroides fragilis, porphyromonas asaccharolytica, especies de peptostreptococcus, o prevotella bivia.  Profilaxis en adultos de la infección del sitio quirúrgico posterior a la cirugía electiva colorrectal.

Farmacocinética

Absorción

El ertapenem se reconstruye con 1% de lidocaína en solución salina sin epinefrina, es absorbido casi en su totalidad al administrarse por via intramuscular (IM) en dosis de 1g. Tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente 90%. Por vía IM las concentraciones medias plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan en aproximadamente 2,3 horas (Tmax).

Distribución

Tiene una vida media de 4 horas y la fijación a las proteínas es del 95% con un volumen de distribución de 0,12litros/kg en adultos, 0,2litros/kg en niños de 3 meses a 12 años y de 0,16litros/kg en adolescentes de 13 a 17 años.

Metabolismo

El principal metabolito del ertapenem es un derivado inactivo en forma de anillo abierto formado por la hidrólisis del anillo β-lactámico.

Eliminación

El ertapenem se va eliminar un 80% por vía renal, el 38% se elimina de forma inalterada, y el 10% se elimina por vía fecal.

Farmacodinamia

 Ertapenem se une intensamente a proteínas, en un grado mucho mayor que imipenem o meropenem (95 vs 15-25 y <20%, respectivamente), por lo que su vida media plasmática es más prolongada (4 h ertapenem, 1 h los otros).
 Esto permite su administración en una sola dosis diaria. La eliminación sigue una cinética no-lineal. No experimenta metabolismo hepático, por lo que no requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática.
 Tienen buena distribución corporal, sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central, Peritoneo y Riñón.
 No se absorben por vía oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente.
 La excreción es principalmente renal (80%), la mitad en forma no modificada y el resto como un derivado de anillo abierto. Otro 10% se elimina en heces.
 En presencia de valores de aclaramiento de creatinina<30 mL/min/1,73m2, la EMEA desaconseja su empleo por la escasez de datos de seguridad (la FDA acepta reducir la dosis a la mitad). La vía intramuscular tiene una biodisponibilidad del 92% (88-95) y no existe acumulación tras la administración de dosis repetidas.

Presentación

Caja x 1 frasco vial de 1g.

Dosis
 Adultos y adolescentes >13 años: 1 gramo administrado una vez al día por vía intravenosa.
 Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años de edad):15 mg/kg, administrados dos veces al día (no exceder 1 g/día) por vía intravenosa.
 No está recomendado para uso en niños menores de 3 meses de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

 Profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada en adultos: 1 g como una dosis intravenosa única que será completada 1 h antes de la incisión quirúrgica

 La duración habitual del tratamiento es de 3 a 14 días aunque puede variar dependiendo del tipo y gravedad de la infección y de los patógenos causantes. Si se observa una mejoría clínica y si está clínicamente indicado, se puede iniciar un tratamiento por vía oral con un antibiótico apropiado.
 Se debe administrar por vía intavenosa en una perfusión de 30 minutos, previa reconstitución y dilución.

Dosis en insuficiencia renal

Pacientes con una depuración de la creatinina >30 mL/min/1.73 m2, no es necesario un ajuste en la dosis, mientras que en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina <30 mL/min/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. Si la administración se realiza seis horas antes de la hemodiálisis, se debe dar una dosis suplementaria de 150 mg posdiálisis.

Interacciones farmacologías

 Algunos antibióticos, podrían disminuir el efecto terapéutico de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), por lo que conviene evitar la administración simultánea.
 Vacuna de fiebre tifoidea viva atenuada (Ty21a), Los antibióticos administrados de forma sistémica podrían disminuir el efecto terapéutico de esta vacuna, se debe considerar posponer la administración de esta vacuna en pacientes que estén recibiendo tratamiento con ertapenem hasta, al menos, 24 horas tras suspender dicho antibiótico.

 Ácido valproico. El tratamiento con ertapenem puede disminuir los niveles de ácido valproico, no se recomienda el uso concomitante de carbapenémicos y ácido valproico y debe considerarse el uso de otro antimicrobiano. En caso de requerirse el tratamiento con estos fármacos entonces se debería considerar otra medicación anticomicial.
 Probenecid podría incrementar la concentración de ertapenem, se debe monitorizar el tratamiento.

Contraindicaciones

 Hipersensibilidad a ertapenem o a cualquiera de los excipientes
 Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico
 Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibiótico betalactámico (p. ej., penicilinas o cefalosporinas)

Reacciones adversas

Frecuentes (>1/100- >1/10): cefalea, flebitis, diarrea, náuseas, vómitos, elevaciones de ALT, AST y fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes (>1/1000->1/100): candidiasis oral, anorexia, hipoglucemia, mareos, somnolencia, insomnio, confusión, convulsiones, hipotensión, sofocos, hipertensión, petequias, estreñimiento, enterocolitis, eritema, erupción cutánea, vaginitis, aumentos de la bilirrubina sé rica total, bilirrubina sérica directa, bilirrubina sérica indirecta, creatinina sérica, urea sérica y glucosa sérica, descenso de leucocitos, disminución de hemoglobina y hematócrito, elevación del recuento plaquetario, aumento de eosinófilos, mayor tiempo parcial de tromboplastina activada y levaduras en orina.

Raras (>1/10000-<1/1000): neutropenia, trombocitopenia, irritación, ansiedad, depresión, temblor, arritmia, taquicardia, hemorragia, aumento de la presión sanguínea, disfagia, incontinencia fecal, dermatitis, dermatomicosis, descamación, infección de la herida postoperatoria, infección urinaria, insuficiencia renal, escozor, eritema, induración en el lugar de la inyección, descensos del bicarbonato sérico, la creatinina sérica y el potasio sérico, aumentos de la LDH sérica, fósforo sérico, potasio sérico y toxina de Clostridium difficile positiva.

Muy raras (<1/10000): alergia, anafilaxia y alucinaciones.

CARBAPENÉMICOS (EFECTOS COLATERALES)

EFECTOS COLATERALES

Imipenem: Trimbocitosis, neutropenia, eosinofialia, tromboflebitis.

Meropenem: alteraciones a nivel hepático.

Doripenem: Trombocitopenia, Neutropenia, Cefalea, Flebitis

Ertapenem: no es neurotóxico, no es ototoxico, causa cefalea, diarrea, nausea, Como el resto de los betalactámicos su toxicidad es baja, pudiendo aparecer reacciones alérgicas caracterizadas por erupción cutánea, prurito, fiebre, urticaria, nausea, cefalea, vómito, diarrea, flebitis y exantema.

Los efectos colaterales son bien tolerados, salvo que Imipenem/Cilastatina en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones síquicas, convulsiones, vértigo.

Se han descrito alteraciones hematológicas como leucopenia, prueba de Coombs positiva, eosinofilia o trombocitosis y bioquímicas como incrementos moderados y transitorios de transaminasas o fosfatasa alcalina.
Hay alergenicidad cruzada entre los carbapenémicos, penicilinas y cefalosporinas por lo que su empleo está contraindicado en pacientes con reacciones alérgicas ante alguno de estos antimicrobianos.
En el caso del Doripenem otros efectos adversos comunicados durante la fase de post comercialización son Necrólisis Epidérmica Tóxica y Síndrome de Steven-Johnson.
No se han realizado estudios en embarazadas, por lo que no está indicado su uso durante este período, a menos que el beneficio supere los posibles riesgos para el feto o que no haya otra alternativa terapéutica. Se excretan por la leche materna, por lo que se aconseja suspender la lactancia cuando se precise su uso clínico

CARBAPENÉMICOS (CONTRAINDICACIONES)

CONTRAINDICACIONES

Esta familia de fármacos se encuentra contraindicada en pacientes con alergia a los carbapenemicos, debido a que su diluente contiene clorhidrato de lidocaina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los anestésicos locales de tipo amida

CARBAPENÉMICOS (PRESENTACIONES)

PRESENTACIONES

Meropenem (Diempec) Genérico
 solución inyectable 500mg
 solución inyectable 1000mg
Meropenem (Vitalis) Genérico
 solución inyectable 1000mg
 solución inyectable 500mg
Meronem (Life) Comercial
 solución inyectable 20 ml
 solución inyectable 30 ml
Imipenem (Medisumi) Genérico
 solución inyectable 500mg
Imipenem (Diempec) Genérico
 solución inyectable 500mg
Tienam (Merck Sharp) Comercial
 solución inyectable 500mg
Ertapenem (Invanz) comercial
 Frasco, ampolla 1gr

Doripenem

 Polvo para solución para infusión: Doripenem monohidratado (base anhidra) 500 mg.
 Preparación: Se reconstituye con 10 mL de agua para inyección o suero fisiológico 0.9% (concentración resultante 50mg/mL).
 Infusión intravenosa: Es necesario diluirlo posteriormente, con suero fisiológico 0.9% o suero glucosado 5% hasta alcanzar una concentración de 4.5mg/mL

CARBAPENÉMICOS (INDICACIONES)

INDICACIONES

Por el amplio espectro de actividad y especiales características farmacocinéticas, los carbapenémicos están indicados en el tratamiento de infecciones nosocomiales graves. Son los antimicrobianos de elección en el tratamiento empírico de infecciones en las que se sospecha la implicación de microorganismos productores de BLEE o de AmpC que desarrollan resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, y en pacientes que han recibido previamente antimicrobianos de amplio espectro por la posibilidad de haber seleccionado cepas multiresistentes. También son de elección en infecciones de etiología polimicrobiana o mixta.

En el tratamiento nosocomial de bacteriemias y sepsis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, infecciones osteoarticulares, infecciones intraabdominales, infecciones urinarias complicadas, infecciones ginecológicas complicadas, y en la neumonía nosocomial grave. La mayor actividad de carbapenemicos (meropenem) frente a Pseudomonas determina que sea el fármaco de elección en la fibrosis quística y en el paciente neutropénico febril. Está indicado en el tratamiento de meningitis en niños y adultos, en especial en meningitis nosocomiales producidas por Pseudomonas y bacilos gramnegativos resistentes a otros antimicrobianos.

Algunos carbapenemicos como el (Ertapenem) presenta un espectro más reducido que no incluye patógenos nosocomiales relevantes como Pseudomonas y Acinetobacter.

CARBAPENÉMICOS (MECANISMO DE RESISTENCIA)

MECANISMO DE RESISTENCIA

Los mecanismos de resistencia mejor estudiados incluyen: cambios en proteínas de la membrana externa, bombas de eflujo inespecíficas, producción de enzimas tipo β-lactamasa y modificaciones del sitio blanco. Los tres primeros mecanismos han sido bien descritos en bacterias gram negativas mientras que el último en bacterias gram positivas y casos puntuales en bacterias gram negativas. La adquisición de estos mecanismos origina que la resistencia con frecuencia sea cruzada, pero hay excepciones donde una bacteria puede ser sensible a un carbapenémico y resistente a otro, como ocurre con cepas de P. aeruginosa que son sensibles a Imipenem y resistentes a Meropenem y Doripenem, de ello se deriva la necesidad de incluir en el antibiograma a todos los carbapénemicos que se requieran

CARBAPENÉMICOS (ESPECTRO DE ACCIÓN)

CARBAPENÉMICOS (MECANISMO DE ACCION)

MECANISMO DE ACCIÓN

Los fármacos carbapenémicos actúan al unirse a las proteínas que participan en el ensamblaje del peptidoglicano el cual constituye la estructura de la pared celular de las bacterias.
Estos fármacos para ejercer su efecto atraviesan la membrana externa de las bacterias gramnegativas a través de las porinas inespecíficas denominadas OprD, ésta constituye una característica específica de estos fármacos y lo que les diferencia de las penicilinas, posteriormente inhiben la síntesis de la pared celular durante el proceso de la transpeptidación, esto produce inestabilidad y debilitamientos de la membrana e incluso lisis de la célula bacteriana, esto depende del carbapnémico utilizado.
En las bacterias gram positivas al no existir membrana externa el fármaco ingresa y ejerce su efecto más fácilmente.
Además presentan mayor estabilidad frente a la B- lactamasa, por lo que su espectro de acción es mucho más amplio aunque esto también es debido a que se hidrolizan lentamente o no lo hacen

CARBAPENÉMICOS (CLASIFICACIÓN)

CLASIFICACIÓN

Esta familia de fármacos se divide en:

 Grupo 1: este grupo presenta una potente actividad bactericida de amplio espectro frente a aerobios y anaerobios, ademas presenta actividad limitada frente a bacilos gramnegativos no fermentadores y es adecuado para infecciones extrahospitalarias. (Ertapenem)

 Grupo 2: presenta una potente actividad bactericida de amplio espectro frente a aerobios y anaerobios, tambien presenta actividad excelente frente a bacilos gramnegativos no fermentadores y este grupo es adecuado para infecciones intrahospitalarias y adquiridas en las UCI. (Imipenem, Meropenem, Doripenem)

CARBAPENÉMICOS (DEFINICIÓN)

DEFINICIÓN

Los carbapenems son antibióticos β-láctámicos derivados de la tienamicina producida por Streptomyces cattleya; poseen mayor activididad y resistencia bacteriana por lo que se les considera antibióticos de amplio espectro; dentro de este grupo se encuentran los fármacos imipenem, doripenem, ertapenem y Meropenem

CARBAPENÉMICOS (Historia)

A finales de la década de los años 70, durante el análisis rutinario de microorganismos de la tierra en busca de nuevos inhibidores de la síntesis de los peptidoglicanos, fueron descubiertos los carbapenémicos. Esto ocurrió a partir de una nueva especie de Streptomyces, denominada Streptomyces cattleya, por la similitud de la pigmentación de sus esporas con la orquídea del mismo nombre. La estructura de la tienamicina, primera de este grupo, fue descubierta por Albert–Schonberg y col. en 1978, y la misma guarda notable semejanza con los betalactámicos corrientes. Por su gran inestabilidad fisicoquímica, este producto no pudo ser utilizado clínicamente. A través de los estudios de Leanza y col. se obtuvo una molécula más estable, sintetizándose el N-formidoiltienamicina, conocido como imipenem, congénere sintético de la tienamicina natural fue el primer carbapenémico de uso clínico, su uso en humanos data desde 1985, seguido del meropenem en 1997 posteriormente, en 1996 se autoriza el uso inyectable del mismo, otro carbapenémico es el ertapenem su uso clínico inicia en 2001 y se caracteriza por ser altamente efectivo contra bacterias gram negativas productoras de β-lactamasas de espectro extendido. Doripenem representa el carbapenémico más reciente con un espectro de acción sobre gram positivos, gram negativos y anaerobios