IMEPENEM

Historia

Considerados como los antibióticos de mayor espectro antibacteriano, los carbapenems se desarrollaron inicialmente para tratar microorganismos Gram-negativos productores de β- lactamasas y resistentes a penicilinas.

La obtención de la tienamicina, sustancia producida por Streptomyces cattleya, ha abierto la puertas para el desarrollo de los carbapenems. Inicialmente, debido a su inestabilidad química, se produjo un derivado estable el N-formimidoiltienamicida o imipinem, que administrado junto a la cilastatina fue el primer carbapenem disponible.

El anillo carbapenem es un azobiciclo formado por la condensación de un anillo β-lactámico y otro pirrolidínico de 5 miembros e insaturado. Posee en posición 1 un átomo de carbono (carba) y un enlace no saturado entre 2 y 3 (em). Todos tienen en posición 6 un grupo hidroxietilo en configuración trans que protege al anillo β-lactámico de muchas serino-β-lactamasas y en posición 3 un radical carboxilo, importante para que el anillo pirrolidínico active al β-lactámico 26.
Los distintos carbapenems que han ido apareciendo son fruto de sustituciones en 1 y 2, de manera que se han creado principalmente y se hallan disponibles, cuatro miembros de este grupo antibiótico:
- Imipenem aprobado por la E.M.E.A., (European Medicines Agency, Agencia Europea del Medicamento) en 1985, en este año es utilizado en humanos.
- Meropenem E.M.E.A. 1994.
- Ertapenem E.M.E.A. 2001.
- Doripenem, certificado en julio de 2008 por la E.M.E.A.

Definición

El imipenem es un antibiótico betalactámico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Es el primer miembro de la familia de los antibióticos carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por la bacteria Streptomyces cattleya. El imipenem interfiere con la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas. Debe ser administrada por vía intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal

Mecanismo de acción

Al pertenecer al grupo de los carbapenemes, imipenen cuenta con las mismas propiedades farmacológicas del grupo farmacológico, que corresponden a un tipo de antibióticos que presentan el mayor espectro de actividad conocida. Son muy estables

frente a la mayoría de las β lactamasas y son bactericidas de acción rápida. Debido a sus características estructurales y moleculares atraviesan fácilmente las paredes bacterianas de los microorganismos, para inhibir la acción de las PBP

Espectro de acción

Mecanismo de resistencia El imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, estas son producidas por algunos bacilos gram negativos cuando existe la presencia de antibióticos betalactámicos y son capaces de hidrolizar una gran cantidad de agentes betalactámicos, el imipenem no es típicamente hidrolizado, pero han existido casos de resistencia a este tipo de tratamiento, por este motivo es que el imipenem no debe ser combinado con otros betalactámicos sino que se aconseja una terapia combinada con un aminoglucósido

El imipenem podría ser eliminado activamente desde la célula mediante una bomba de flujo, ademas puede existir una reducción de la afinidad de las PBP por imipenem, las especies resistentes a otros carbapenemes generalmente expresan resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada basada en la diana entre el imipenem y agentes de las clases de las quinolonas, los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas

Indicaciones
El IMIPENEM está indicado para el tratamiento en adultos y niños de las siguientes infecciones causadas por una o varias bacterias sensibles a imipenem:
• Infecciones de las vías respiratorias, incluyendo la neumonía y la bronquitis como la exacerbación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.
• Infecciones intra-abdominales como la apendicitis aguda gangrenosa o perforada y la apendicitis con peritonitis , causadas por estreptococos del Grupo D, incluyendo Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans grupo, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; especies de Bacteroides, incluyendo B. fragilis, B. distasonis, B. intermedius; especies de Fusobacterium y especies Peptostreptococcus.
• Infecciones de la piel y anexos, incluyendo abscesos, celulitis, úlceras infectadas de la piel e infecciones de heridas causadas por Staphylococcus aureus incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus del grupo D incluidos Enterococcus faecalis, Acinetobacter spp incluyendo A. calcoaceticus; especies de Citrobacter, Escherichia coli , Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; y especies de Bacteroides incluyendo B. fragilis.
• Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis posparto causadas por estreptococos del Grupo D incluyendo Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides intermedius y especies Peptostreptococcus.
Imipenem/cilastatina está indicado para el tratamiento intravenoso de las siguientes infecciones en niños ≥ 1 año de edad:
 Infecciones de vías respiratorias inferiores
 Neumonías, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial
 Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística
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 Infecciones complicadas del tracto urinario
 Infecciones complicadas intraabdominales
 Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones postparto.
 Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos  Meningitis  Septicemia
 Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a, o que se sospeche que esté asociada a alguna de las infecciones citadas anteriormente
 Pacientes neutropénicos con fiebre, cuando se sospeche que pueda ser debida una infección bacteriana.
Las indicaciones para el uso de Imipenem en pacientes <1 año son las mismas que para los niños mayores de un año, salvo que en este caso no están autorizado (E: off-label). (Nota: la FDA apueba el uso de imipenem en niños <1 año).
En todos los casos, el uso de imipenem por vía intramuscular se considera uso fuera de ficha técnica (E= off-label), aunque existe bibliografía que avala su uso en esas condiciones. El uso de imipenem/cilastatina no está recomendado para el tratamiento de la meningitis

Farmacocinética

Imipenem no es significativamente absorbido tras su administración oral. Después de la administración i.v. de 500 mg se observaron niveles plasmáticos máximos de unos 36 μg/ml. Las dosis múltiples no tienen efecto sobre la farmacocinética de imipenem ni de cilastatina y no se observa acumulación de Imipenem/Cilastatina

Distribución

Alrededor de un 20% de imipenem se une con las proteínas plasmáticas y aproximadamente el 40% de cilastatina. El volumen de distribución es aproximadamente 10 1 para ambos medicamentos.

Metabolismo

Imipenem es metabolizado por la dehidropeptidasa I al metabolito inactivo de anillo abierto, principalmente en los túbulos proximales renales, dando lugar a concentraciones urinarias relativamente bajas de imipenem. El metabolismo sistémico de imipenem supone alrededor del 30%. Cilastatina, inhibidor de esta enzima, impide eficazmente el metabolismo renal de imipenem proporcionando concentraciones urinarias de imipenem superiores. Cilastatina se metaboliza parcialmente a N-acetil-cilastatina en los riñones.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de imipenem es 225 ml/min y el de cilastatina alrededor de 200 ml/min. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios La administración concomitante da lugar a la disminución del aclaramiento plasmático de imipenem hasta alrededor de 195 ml/min y al aumento del aclaramiento renal, de la recuperación urinaria y de las concentraciones urinarias. No modifica el aclaramiento plasmático de cilastatina. La semivida de eliminación es de alrededor de 1 hora tanto para imipenem como para cilastatina. Aproximadamente 70% de la dosis de imipenem administrada se elimina intacta en la orina, así como aproximadamente 70-80 % de la dosis de cilastatina.

Grupos de pacientes especiales ancianos

En ancianos voluntarios sanos (de 65 a 75 años de edad, con función renal normal para su edad), los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina administrados intravenosamente durante 20 minutos son consistentes con los esperados en pacientes con ligero deterioro renal por lo cual no se considera necesario modificar la dosificación.

 Pacientes con disfunción renal: En sujetos con disfunción renal el aclaramiento plasmático de imipenem se reduce de aproximadamente el 40% si la disfunción es moderada; al 70% si disfunción renal es grave. Adicionalmente, la semivida media de eliminación se incrementa aproximadamente a 2,5 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 3,4 horas. El aclaramiento de cilastatina disminuye aproximadamente de 50% en sujetos con disfunción renal moderada renal a 80% en pacientes con disfunción renal grave. Adicionalmente, la semivida de eliminación aumenta hasta aproximadamente 4 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 12 horas. Durante la hemodialisis se observa un aclaramiento mayor de imipenem y cilastatina.

 Niños: El volumen de distribución de imipenem y cilastatina en niños es ligeramente superior que en adultos. La semivida de eliminación de imipenem es alrededor de 1 h y la de cilastaina de unos 40 min. 50-70% de la dosis de Imipenem/Cilastatina administrada se excreta en la orina.
Farmacodinamia

Cilastatina es un inhibidor reversible y competitivo de la deshidropeptidasa-1 (DHP-1), una enzima que se encuentra las células tubulares proximales de los riñones, que rompe imipenem a metabolitos inactivos. Al inhibir esta enzima, cilastatina impide el metabolismo de imipenem. Además, cilastatina inhibe competitivamente la secreción tubular activa del antibiótico. Ambas acciones resultan en el aumento de las concentraciones urinarias de imipenem. Cilastatina no tiene actividad antimicrobiana, ni interfiere con las acciones de imipenem

Presentación

Imipedem mas cilastatina sódica (tienam) monovial liofilizado 250 y 500 mg

Dosis

Las dosis están basadas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal >70 kg.Infusión intravenosa: Dosificación en adultos con función renal normalLa dosificación diaria total se debe basar en el tipo o la severidad de la infección, y se debe administrar en varias dosis iguales, y se ha de considerar el grado de sensibilidad del germen o gérmenes, la función renal y el peso corporal del paciente.

Las dosis están basadas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal >70 kg.Infusión intravenosa

La mayoría de las infecciones responden a una dosificación diaria de 1-2 g los cuales se distribyen en tres o cuatro dosis al día. En infecciones moderadas también se puede emplear una dosificación de 1 g dos veces al día.
En infecciones por gérmenes menos sensibles se puede aumentar la dosificación hasta un máximo de 4 g/día o de 50 mg/kg/día.
Cada dosis de hasta 500 mg se debe administrar por infusión intravenosa en el transcurso de 20 a 30 minutos. Cuando se administra una dosis mayor a 500 mg se infunde alrededor de 40 a 60 minutos. La disminución en función del peso corporal es especialmente importante en los pacientes que pesan mucho menos de 70 kg y/o tienen insuficiencia renal moderada o severa.

NIÑOS > 40 kg: La misma dosificación que en los adultos 36.
NIÑOS LACTANTES < 40 kg: 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debe ser mayor de 2 g.
Dosis en insuficiencia renal

ADULTOS

Cuando se emplean dosis de 500mg en los pacientes con depuración de creatinina de 6 a 20 mL/min/1.73 m2 puede aumentar el riesgo de convulsiones.
Interacciones farmacologías

 La mezcla con aminoglucósido puede provocar una inactivación mutua.
 Administración Intravenosa junto con Haloperidol provoca caída de tensión arterial.
 Riesgo de colvusiones mezclado con ganciclovir y valganciclovir.
 Puede potenciar el efecto de anticoagulantes orales como la warfarina (vigilar INR).
 Es incompatible con diluyentes que contengan lactato.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto
Reacciones adversas
Son bien tolerados, excepto en altas dosis