ERTAPENEM

Historia

En los últimos veinte años han ido apareciendo varias generaciones de carbapenémicos. A lo largo de su historia, los carbapenémicos han tratado de mejorar tanto los aspectos relacionados con la actividad intrínseca como los farmacológicos, tratando sobre todo de aumentar su vida media, y han mejorado los aspectos de adversidad que algunos de ellos presentaban y que propiciaron la utilización conjunta de imipenem con cilastatina, un inhibidor de la dehidropeptidasa 6.
Junto con el imipenem han ido apareciendo otros carbapenémicos para su utilización clínica, como es el meropenem y más reciente el ertapenem, carbapenémico con un perfil farmacológico distinto al de meropenem por su vida más prolongada, que permite una dosis diaria.
El ertapenem fue aprobado en 2002 por la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y actualmente están autorizadas las indicaciones siguientes: – Infecciones intraabdominales. – Neumonía adquirida en la comunidad. – Infecciones ginecológicas agudas. – Infecciones del pie del diabético que afectan a la piel y los tejidos.

En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) también ha aprobado el ertapenem para otras indicaciones como las infecciones urinarias complicadas, y en la profilaxis de la infección en cirugía colorrectal.

Definición

Antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenémicos diseñado para administración exclusivamente parenteral. Tiene un amplio espectro antimicrobiano frente a bacterias gramnegativas y grampositivas tanto aerobias como anaerobias, No es activo frente a S. aureus resistente a meticilina, Enterococcus spp resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores como S. maltophilia y Acinetobacter spp por lo que no es apropiado para infecciones graves de adquisición nosocomial donde puedan participar estos microorganismos. Tiene una vida media elevada que le permite su administración en una sola dosis diaria en adultos y adolescentes (≥ 13 años)

Mecanismo de acción

El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos.
Comparte el mismo mecanismo de acción que las penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs).
Al contrario que otros ß-lactámicos, el ertapenem no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas

Espectro de acción

Mecanismo de resistencia

La resistencia a bacilos Gram negativos se relaciona a la combinación de menor acumulación del fármaco en el sitio de acción más hidrólisis en el espacio periplásmico por b-lactamasas. Aunque existe el potencial riesgo de resistencia cruzada con imipenem y meropenem, estudios in vitro y resultados de estudios de vigilancia indican que la resistencia cruzada no es completa. En particular, la resistencia de ertapenem para bacilos Gram negativos es inhabitual y la perspectiva histórica aportada por los otros carbapenems sugiere que es poco probable el aumento de la resistencia.
Como enfoques de prevención de aparición de resistencia, ertapenem puede usarse por corto tiempo dentro del hospital, seguido de cambio a antimicrobianos orales apropiados o continuar con tratamiento domiciliario dadas las ventajas de dosificación una vez al día y la opción de uso intramuscular.
Indicaciones
Según la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y la FDA se utiliza para el tratamiento de adultos y niños con infecciones moderadas a severas como10, 11:
 Infecciones intraabdominales complicadas: Cuando son producidad por escherichia coli, clostridium, eubacterium lentum clostridioforme, especies de peptostreptococcus, bacteroides fragilis, bacteroides ovatus distasonis, bacteroides, bacteroides thetaiotaomicron, o uniformis bacteroides.

 Neumonia adquirida en la comunidad: Causada por streptococcus pneumoniae, incluyendo casos con bacteremia concurrente, haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.
 Infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas, incluyendo pie diabético sin osteomielitis: En infecciones por staphylococcus aureus, streptococcus agalactiae, streptococcus pyogenes, escherichia coli, klebsiella pneumoniae, proteus mirabilis, bacteroides fragilis, especies peptostreptococcus, porphyromonas asaccharolytica, o bivia prevotella.
 Infecciones del tracto urinario incluyendo pielonefritis: En pielonefritis por escherichia coli, bacteremia concurrente, o Klebsiella pneumoniae.
 Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis post-parto, aborto séptico e infecciones ginecológicas post-quirúrgicas: En infecciones por streptococcus agalactiae, escherichia coli, bacteroides fragilis, porphyromonas asaccharolytica, especies de peptostreptococcus, o prevotella bivia.  Profilaxis en adultos de la infección del sitio quirúrgico posterior a la cirugía electiva colorrectal.

Farmacocinética

Absorción

El ertapenem se reconstruye con 1% de lidocaína en solución salina sin epinefrina, es absorbido casi en su totalidad al administrarse por via intramuscular (IM) en dosis de 1g. Tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente 90%. Por vía IM las concentraciones medias plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan en aproximadamente 2,3 horas (Tmax).

Distribución

Tiene una vida media de 4 horas y la fijación a las proteínas es del 95% con un volumen de distribución de 0,12litros/kg en adultos, 0,2litros/kg en niños de 3 meses a 12 años y de 0,16litros/kg en adolescentes de 13 a 17 años.

Metabolismo

El principal metabolito del ertapenem es un derivado inactivo en forma de anillo abierto formado por la hidrólisis del anillo β-lactámico.

Eliminación

El ertapenem se va eliminar un 80% por vía renal, el 38% se elimina de forma inalterada, y el 10% se elimina por vía fecal.

Farmacodinamia

 Ertapenem se une intensamente a proteínas, en un grado mucho mayor que imipenem o meropenem (95 vs 15-25 y <20%, respectivamente), por lo que su vida media plasmática es más prolongada (4 h ertapenem, 1 h los otros).
 Esto permite su administración en una sola dosis diaria. La eliminación sigue una cinética no-lineal. No experimenta metabolismo hepático, por lo que no requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática.
 Tienen buena distribución corporal, sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central, Peritoneo y Riñón.
 No se absorben por vía oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente.
 La excreción es principalmente renal (80%), la mitad en forma no modificada y el resto como un derivado de anillo abierto. Otro 10% se elimina en heces.
 En presencia de valores de aclaramiento de creatinina<30 mL/min/1,73m2, la EMEA desaconseja su empleo por la escasez de datos de seguridad (la FDA acepta reducir la dosis a la mitad). La vía intramuscular tiene una biodisponibilidad del 92% (88-95) y no existe acumulación tras la administración de dosis repetidas.

Presentación

Caja x 1 frasco vial de 1g.

Dosis
 Adultos y adolescentes >13 años: 1 gramo administrado una vez al día por vía intravenosa.
 Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años de edad):15 mg/kg, administrados dos veces al día (no exceder 1 g/día) por vía intravenosa.
 No está recomendado para uso en niños menores de 3 meses de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

 Profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada en adultos: 1 g como una dosis intravenosa única que será completada 1 h antes de la incisión quirúrgica

 La duración habitual del tratamiento es de 3 a 14 días aunque puede variar dependiendo del tipo y gravedad de la infección y de los patógenos causantes. Si se observa una mejoría clínica y si está clínicamente indicado, se puede iniciar un tratamiento por vía oral con un antibiótico apropiado.
 Se debe administrar por vía intavenosa en una perfusión de 30 minutos, previa reconstitución y dilución.

Dosis en insuficiencia renal

Pacientes con una depuración de la creatinina >30 mL/min/1.73 m2, no es necesario un ajuste en la dosis, mientras que en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina <30 mL/min/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. Si la administración se realiza seis horas antes de la hemodiálisis, se debe dar una dosis suplementaria de 150 mg posdiálisis.

Interacciones farmacologías

 Algunos antibióticos, podrían disminuir el efecto terapéutico de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), por lo que conviene evitar la administración simultánea.
 Vacuna de fiebre tifoidea viva atenuada (Ty21a), Los antibióticos administrados de forma sistémica podrían disminuir el efecto terapéutico de esta vacuna, se debe considerar posponer la administración de esta vacuna en pacientes que estén recibiendo tratamiento con ertapenem hasta, al menos, 24 horas tras suspender dicho antibiótico.

 Ácido valproico. El tratamiento con ertapenem puede disminuir los niveles de ácido valproico, no se recomienda el uso concomitante de carbapenémicos y ácido valproico y debe considerarse el uso de otro antimicrobiano. En caso de requerirse el tratamiento con estos fármacos entonces se debería considerar otra medicación anticomicial.
 Probenecid podría incrementar la concentración de ertapenem, se debe monitorizar el tratamiento.

Contraindicaciones

 Hipersensibilidad a ertapenem o a cualquiera de los excipientes
 Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico
 Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibiótico betalactámico (p. ej., penicilinas o cefalosporinas)

Reacciones adversas

Frecuentes (>1/100- >1/10): cefalea, flebitis, diarrea, náuseas, vómitos, elevaciones de ALT, AST y fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes (>1/1000->1/100): candidiasis oral, anorexia, hipoglucemia, mareos, somnolencia, insomnio, confusión, convulsiones, hipotensión, sofocos, hipertensión, petequias, estreñimiento, enterocolitis, eritema, erupción cutánea, vaginitis, aumentos de la bilirrubina sé rica total, bilirrubina sérica directa, bilirrubina sérica indirecta, creatinina sérica, urea sérica y glucosa sérica, descenso de leucocitos, disminución de hemoglobina y hematócrito, elevación del recuento plaquetario, aumento de eosinófilos, mayor tiempo parcial de tromboplastina activada y levaduras en orina.

Raras (>1/10000-<1/1000): neutropenia, trombocitopenia, irritación, ansiedad, depresión, temblor, arritmia, taquicardia, hemorragia, aumento de la presión sanguínea, disfagia, incontinencia fecal, dermatitis, dermatomicosis, descamación, infección de la herida postoperatoria, infección urinaria, insuficiencia renal, escozor, eritema, induración en el lugar de la inyección, descensos del bicarbonato sérico, la creatinina sérica y el potasio sérico, aumentos de la LDH sérica, fósforo sérico, potasio sérico y toxina de Clostridium difficile positiva.

Muy raras (<1/10000): alergia, anafilaxia y alucinaciones.